昨天才抵華的“神藥”瑞得西韋，武漢病毒所兩周前就“搶申”了專利？一文讀懂來龍去脈

來源：21新健康（Healthnews21）

作者：盧杉

部分資料來自：中科院之聲（ID：zkyzswx）、知識分子（ID：The-Intellectual）

一則武漢病毒所申報抗新冠藥物瑞得西韋用途專利的新聞，讓一直在輿論旋渦中的武漢所又一次被推上了風(fēng)口浪尖。

2月4日晚間，中國科學(xué)院武漢病毒研究所發(fā)布了一則研究進(jìn)展，稱其在抗2019新型冠狀病毒的藥物篩選方面取得重要進(jìn)展：瑞得西韋和磷酸氯喹在細(xì)胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染，其在人體上的作用還有待臨床驗證。

相關(guān)研究成果以“Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus （2019-nCoV） in vitro”（《瑞得西韋和磷酸氯喹能在體外有效抑制新型冠狀病毒（2019-nCoV）》）為題發(fā)表在中國自主知識產(chǎn)權(quán)的國際知名學(xué)術(shù)期刊Cell Research（《細(xì)胞研究》）上。

引發(fā)業(yè)界熱議的是武漢病毒所關(guān)于專利申報的操作：“對在我國尚未上市，且具有知識產(chǎn)權(quán)壁壘的藥物瑞得西韋，我們依據(jù)國際慣例，從保護國家利益的角度出發(fā)，在1月21日申報了中國發(fā)明專利（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過PCT（專利合作協(xié)定）途徑進(jìn)入全球主要國家?！?/p>

消息一出，迅速引起了廣泛關(guān)注和質(zhì)疑，其中最讓網(wǎng)友困惑的是幾個關(guān)鍵時間點。根據(jù)武漢病毒所披露信息，他們的申報時間是1月21日。而北京時間2月1日，權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）》才在線發(fā)表一篇論文，詳細(xì)介紹了美國首例新冠肺炎患者使用瑞得西韋后病情大幅好轉(zhuǎn)的案例，指出該藥可能是一種“特效藥”。

對于武漢病毒所的專利申請，2月5日上午，瑞得西韋的研發(fā)公司吉利德回復(fù)21新健康記者詢問時稱，“不知道。（我們）全力以赴，爭分奪秒，抗擊疫病?！?/p>

這是否說明，武漢病毒所其實比美國同行更早發(fā)現(xiàn)瑞得西韋的“藥效”？他們是否“搶注”專利？其中是不是有什么內(nèi)情？

01

“網(wǎng)紅神藥”瑞得西韋

說到瑞得西韋，這可能是當(dāng)前疫情中承載了最大希望的“網(wǎng)紅神藥”。

瑞得西韋是一種核苷酸類似物前藥，原理是抑制依賴RNA的RNA合成酶（RdRp），一開始是針對埃博拉病毒所開發(fā)的。由于冠狀病毒里同樣有RdRp，所以推測其對冠狀病毒也有效。

當(dāng)?shù)貢r間1月31日（北京時間2月1日凌晨），《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了一篇關(guān)于美國首例新型冠狀病毒確診病例的論文，詳細(xì)介紹了其就醫(yī)、治療及康復(fù)的全過程。該患者在通過一種被稱為 “同情使用（Compassionate Use）”的方法獲得瑞得西韋的使用后，隔天癥狀即出現(xiàn)大幅改善，“截至1月30日，患者仍在住院。但他已經(jīng)不再發(fā)熱，除咳嗽外，所有癥狀均已緩解，且咳嗽程度也在減輕。”（詳見21新健康此前報道《新冠肺炎對癥藥物露曙光？美國首例患者用后大幅好轉(zhuǎn)！即將在武漢開展臨床試驗》）

該名患者用藥前后的癥狀對比，其在入院第7天用藥

Science在線發(fā)表的一篇研究也表示，瑞得西韋與單克隆抗體的組合很可能是對抗新冠病毒的理想療法；中國工程院院士、國家衛(wèi)健委高級別專家組成員袁國勇亦認(rèn)為，瑞得西韋是對抗2019-nCoV（新型冠狀病毒）和MERS的最有前景的藥物。

也就是說，瑞得西韋是目前具有對抗新型冠狀病毒潛力的藥物之一。

然而值得注意的是，瑞得西韋目前并沒有在任何一個國家或地區(qū)上市，不能隨便使用，要經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗才能驗證其在新型冠狀病毒的安全性和有效性。

研發(fā)這一藥物的吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）在1月31日發(fā)表了對新型冠狀病毒和瑞得西韋的聲明，強調(diào)瑞得西韋尚未獲批，還未證明其安全和有效性，只是在主治醫(yī)師和當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機構(gòu)要求下，權(quán)衡風(fēng)險和效益比后，提供了少數(shù)瑞得西韋作為新型冠狀病毒患者的緊急治療方案。

2月2日，中日友好醫(yī)院發(fā)布公告稱，將在武漢疫區(qū)牽頭開展瑞德西韋治療新型冠狀病毒的臨床研究。2月4日，該項臨床試驗已獲得國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）批準(zhǔn)。同日下午，科技部生物中心副主任孫燕榮在國家衛(wèi)健委新聞發(fā)布會上表示，國家藥監(jiān)局已通知申請單位中日友好醫(yī)院和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院可以開展臨床試驗，預(yù)計這批藥物在4日下午抵達(dá)國內(nèi)。

02

武漢病毒所申報的專利是什么？

在解讀武漢病毒所“申報專利”這一操作前，我們需要先明確：發(fā)明藥品專利不等同于發(fā)明用途專利。根據(jù)《中國專利法》第2條，藥物專利有三種類型：產(chǎn)品專利、方法專利、用途專利。

正如前文所述，吉利德最初研發(fā)瑞得西韋，針對的是埃博拉病毒。因其原理是抑制RNA合成酶（RdRp），冠狀病毒里同樣有RdRp，所以推測其對冠狀病毒也有效。

而此次武漢病毒所申報的是瑞得西韋“抗2019新型冠狀病毒”的用途，這是2019年12月20日以后才明確的病毒，屬于瑞得西韋的藥品新應(yīng)用，因此申報新的用途專利是沒問題的。

據(jù)中科院官方公眾號，三生國健藥業(yè)（上海）股份有限公司知識產(chǎn)權(quán)部高級總監(jiān)李彩輝表示，對于用途專利，“只要是和過去的專利有明顯區(qū)別就可以（申報）……這種做法不僅在中國常見，在哪個國家都常見。化合物專利有第一用途，其他人或?qū)＠麢?quán)本人還可以就第二用途申請專利?！?/p>

據(jù)《知識分子》，首都醫(yī)科大學(xué)校長饒毅也認(rèn)為，“武漢病毒所現(xiàn)在被群毆中，任何與之有關(guān)聯(lián)的信息，都可能被不分青紅皂白再噓一頓。拋開情緒冷靜看，病毒所申請專利是可以的——因為新用途的專利不代替藥物的專利，病毒所拿到專利才可以免費給國人使用，從而避免其他人或機構(gòu)拿到專利后進(jìn)行牟利的可能性。所以，病毒所申請專利不等于搶錢，如何授權(quán)使用才能知道是搶利益還是爭著為病人服務(wù)。病毒所有的地方是有缺點，但在一些具體研究工作方面做得非常不錯。”

03

為什么在1月21日就申請？

除了申報專利這一操作，“1月21日就進(jìn)行申請”這個時間節(jié)點也成為眾多網(wǎng)友質(zhì)疑的焦點，武漢病毒所是否早就“發(fā)現(xiàn)了有效藥物，卻忙著申報專利”？

我們回顧一下這一系列事件的時間線：

對于1月21日這個時間節(jié)點，中科院官方發(fā)布相關(guān)知情人士的回應(yīng)稱：當(dāng)時是“做出新成果就去申請專利”。

他表示，當(dāng)時研究出瑞德西韋的新用途，有證據(jù)證明它在體外細(xì)胞實驗中有效，肯定是別人沒有做過的，所以可以申請擁有知識產(chǎn)權(quán)?！斑@是做科研的基本要求……這個專利的權(quán)利范圍是瑞德西韋在抗新型冠狀病毒上的用途。目前臨床試驗正在進(jìn)行，不管試驗結(jié)果是否證明瑞德西韋有效，我們都要申請這個專利。

“這種做法也是為了保護國家利益，如果我們不搶先注冊藥品用途，以后這個藥物的供應(yīng)、價格上都保證不了。國外公司想給你藥就給你藥，不想給你藥就不給你藥，想要多少錢就要多少錢，這樣中國必將受制于人。

“中國如果有了瑞德西韋藥物用途專利，其他專利我們可以和國外公司進(jìn)行交叉許可，這也是一種談判手法。”

04

如果申請通過意味著什么？

關(guān)于這項專利是否可以獲得授權(quán)，業(yè)內(nèi)人士佑斌認(rèn)為，“瑞得西韋抗2019新型冠狀病毒新用途專利不易獲得授權(quán)。因為這件用途專利獲得授權(quán)必須滿足新穎性、創(chuàng)造性、公開充分等條件。吉利德已經(jīng)將瑞得西韋的化合物結(jié)構(gòu)與治療冠狀病毒的用途申請了專利?！?/p>

但上述知情人士認(rèn)為，“新型冠狀病毒（2019-nCoV）肺炎是2019年12月20日之后才出現(xiàn)的疾病，以前的專利怎么可能包括未來的、人們曾經(jīng)想象不到的疾病呢？

“當(dāng)時的專利只能包含在專利申請之前出現(xiàn)的、有報道的冠狀病毒引起的疾病，不能包含專利申請之后新出現(xiàn)的冠狀病毒引起的疾病?！?/p>

據(jù)《知識分子》，北京植德律師事務(wù)所合伙人唐華東表示，從申請時間上看，（這項專利申請時間）早于吉利德同情用藥案例公開的時間，如果沒有其他更早的現(xiàn)有技術(shù)，那么新穎性是有的，至于最終能不能獲批，要看專利申請文件怎么寫的，有哪些數(shù)據(jù)，以及審查員檢索的現(xiàn)有技術(shù)公開情況。

至于有些媒體報道的武漢病毒所“搶注專利”，唐華東表示，搶注是商標(biāo)領(lǐng)域的術(shù)語，專利不存在搶注一說，中國一直是先申請制。

武漢病毒所的專利申報中有一句“通過PCT（專利合作協(xié)定）途徑進(jìn)入全球主要國家”。由于我國是在PCT國際專利組織里的，如果這個申請最終獲得授權(quán)，就意味著瑞得西韋進(jìn)入美國、歐盟、日本等國家和地區(qū)時，中國可以享受1月21日申請的權(quán)利。

李彩輝表示，由于美國公開首例新冠肺炎患者使用瑞得西韋治療的病例是在1月21日之后，所以吉利德已不可能去申請第二用途專利的PCT保護，缺乏新穎性。他們可以在瑞德西韋的藥品說明書里不寫治療新型冠狀病毒的用途，但是醫(yī)生使用的時候可以off label use（藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外使用）。各個國家的off label規(guī)定不一樣，只能根據(jù)各個國家的內(nèi)部限定來看吉利德能不能在某個國家繞開這個專利。

而美國北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)博士周舜泰表示，把這個專利留在中國當(dāng)然很好，不會受制于人。但這次專利是證明體外細(xì)胞實驗有效果，如果進(jìn)一步申請專利，就必須有臨床數(shù)據(jù)，并聲明這個藥不用于掙錢。

在急性、突發(fā)公共衛(wèi)生事件中，瑞得西韋即使有專利，也不可能限制他人使用，否則將產(chǎn)生倫理問題。而瑞德西韋是小分子藥物，小規(guī)模合成沒什么難度，分子式也早就公布了。之前二期的臨床試驗是失敗的，如果沒有在中國進(jìn)行三期臨床，這個藥就基本等于“廢藥”。他認(rèn)為，在緊急情況下，國家應(yīng)該強制仿制，并且用仿制藥救人，反而可以逼迫原研藥公司開放專利。

對于武漢病毒所此前發(fā)現(xiàn)瑞得西韋有效、卻沒有第一時間進(jìn)入臨床的問題，2月5日下午，國家衛(wèi)生健康委員會新聞發(fā)言人、宣傳司司長宋樹立回應(yīng)稱正在了解情況，并表示，藥物從基礎(chǔ)研究到進(jìn)入臨床有它既定的路徑，所有過程都要完全符合國家關(guān)于藥物審批的流程。